肿瘤的生长和生存需依赖宿主提供的营养。改变宿主的饮食可以改变肿瘤生长微环境中的营养物质，这一方法有望成为抑制肿瘤生长的辅助措施。饮食调控既可以限制肿瘤生长所需要的特定的营养物质，也可以改变那些针对肿瘤代谢脆性（metabolic vulnerability）的特定营养成分，或者增强抗肿瘤药物的细胞毒性。

近期在自然杂志（Nature）上发表的一篇综述【1】，就关注了癌症治疗中的膳食调节这一问题，总结了在这一抗癌领域的最新进展。那么，如何通过调控饮食来加强肿瘤治疗的效力呢？

?2020年3月25日发表在自然杂志上的综述（图片来源：Nature官网截图）

理论上来说，膳食调节可以通过一系列的机制来增强癌症治疗的效力。

（1）增强抗肿瘤药物的作用：比如，在一个白血病的小鼠模型中，通过增加膳食中组氨酸（histidine）的含量，增强了甲氨喋呤（methotrexate）的治疗反应性【2】。又比如，通过限制甲硫氨酸（methionine）减少单碳代谢（one-carbon metabolism）和核苷酸生成从而增强了放化疗对肿瘤的抑制作用【3】。

（2）激活抗肿瘤的免疫反应：比如，低热量或生酮饮食与肿瘤浸润CD8+ T细胞的增加有关【4，5】，同时与免疫抑制性受体（如PDL-1）的表达减少有关【6】。又比如，增加精氨酸（arginine）的摄入能够增强T细胞的活性，从而改善T细胞介导的抗肿瘤反应以及带瘤小鼠的存活率【7】。

（3）介导针对肿瘤的特异性毒性反应：比如，化疗同时给予甘露糖（mannose）可以抑制胰腺癌的增殖进展【8】。

（4）肿瘤饥饿疗法：由于肿瘤的生长仰赖宿主提供的营养物质，包括葡萄糖（glucose）、谷氨酰胺（glutamine）、谷氨酸（glutamate）、天冬酰胺（asparagine）、天冬氨酸（aspartate）、甲硫氨酸（methionine）、丝氨酸（serine）、叶酸（folate）等。然而，通过膳食控制这些营养物质的摄入不能立即清楚肿瘤部位的营养，因此这一方法的抗癌作用受到了限制。

?通过膳食调节抑制肿瘤的机理（图片来源：参考文献【1】）

那么，如何在肿瘤治疗期间进行饮食调控呢？

一、限制

（1）周期性低热量低蛋白饮食：

禁食控制癌症进展的主要机制可能是减少体循环中的胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平。但是长期禁食可能会带来其他的健康问题，而且患者的耐受度也不高，因此，可以用周期性低热量低蛋白饮食来替代。

（2）控糖：

• 糖是保持肿瘤细胞高增殖率的能量产生以及生物分子合成的来源。
• 糖能够促进胰岛素的分泌，而胰岛素是一个肿瘤形成的信号因子，它通过与肿瘤细胞表面的胰岛素受体结合从而激活下游的PI3K信号转导通路。
• 控糖对肿瘤治疗的益处：比如生酮饮食，其特点为高脂肪但低碳水化合物，被报道可以抑制肿瘤进展【9，10】。生酮饮食一方面降低血中葡萄糖水平，一方面增加酮体，大多数癌细胞不消耗酮体，而酮体确能为大脑及其他人体组织提供能量。当然，饮食调控联合药物共同抑制胰岛素可能对于抑制肿瘤生长更有效，这一理论在一些肿瘤小鼠模型中得到了验证，联合疗法能够下调mTOR介导的促肿瘤信号，能够加强对肿瘤的抑制作用，同时能够改善带瘤小鼠的存活率。而生酮饮食在人体中的抗癌效果仍需要进一步临床试验的验证。

（3）控脂：

有一些肿瘤，当给予脂肪作为它们的能量来源的时候，它们生长得更快。那么在这种情况下，就需要以碳水化合作为能量的主要来源而限制脂肪的摄入。这就告诉我们，在为患者制定饮食指导之前，需要研究该特定癌种的代谢需求，才能决定以何种能量来源为主。

（4）限果糖：

肿瘤细胞也可以用果糖（fructose）作为其能量来源，许多癌种都可以通过上调特异性转运体（glucose transporter 5，GLUT5）来吸收大量的果糖。果糖绝大多数被小肠吸收，但是当摄入的果糖超过了小肠的吸收能力，那么它们就会“溢出”到肝脏，随后诱导脂肪生成，引起脂肪肝，增加甘油三酯释放入血，引起2型糖尿病和肥胖的发生。长期慢性摄入即使是中等剂量的果糖（相当于每天喝一听苏打饮料）都会增加肠道肿瘤发生的风险。

（5）限氨基酸：

• 甲硫氨酸（Methionine）：肿瘤细胞需要大量甲硫氨酸以维持生长，如同在带瘤小鼠上看到的一样，在人体中，限制甲硫氨酸的摄入能够抑制单碳代谢以及核苷酸生成，从而抑制肿瘤的生长。不仅在抗癌上，限制甲硫氨酸的摄入在防癌上也表现出色。但是我们也应该认识到限制甲硫氨酸的缺点，比如，同时限制甲硫氨酸和半胱氨酸（cysteine）将具有促血管生成效应，因此对实体瘤患者应慎用此法。此外，限制甲硫氨酸和半胱氨酸后随之而来的上皮细胞释放血管内皮生长因子（VEGF）也可能支持肿瘤的进一步生长，因此对于那些过表达VEGF的肿瘤需格外注意。
• 丝氨酸（Serine）：丝氨酸是人体非必须氨基酸，因为体内细胞可以通过葡萄糖或者甘氨酸来生成丝氨酸而不需要通过外界的摄入。但肿瘤细胞不同，它们需要依赖外源性的丝氨酸来支持其高增殖率。限制丝氨酸摄入本身就具有抗癌效应，同时，限制丝氨酸也能够增强一些药物的抗癌疗效，如线粒体复合物I抑制剂二甲双胍。

?饮食调控肿瘤生长的途径（图片来源：Dr Gao谈医学）

二、补充

（1）组氨酸（Histidine）：组氨酸能够增强甲氨喋呤的抗白血病功效【2】。

（2）甘露糖（mannose）：由于甘露糖与葡萄糖共用酶来进行代谢，因此增加甘露糖的摄入可以竞争性的抑制葡萄糖代谢从而抑制肿瘤的生长。

三、通过药理作用去除某种营养物质

（1）天冬酰胺（Asparagine）：在白血病患者中降低血浆天冬酰胺浓度可以改善生存率，但通过药理机制降低天冬酰胺水平常常会引起毒性反应。去天冬酰胺治疗癌症的效果，尤其白血病，仍需要更多的临床试验来验证。

（2）精氨酸（Arginine）：一些肿瘤如黑色素瘤、肝细胞癌或前列腺癌由于缺乏精氨酸琥珀酸盐生成酶1（ASS1）而需要依赖外源性的精氨酸，因此对于这些癌种的治疗，可以考虑药物性的去除精氨酸。

（3）胱氨酸（Cystine）：去胱氨酸在以下三种带瘤小鼠模型中显示出了抗瘤效力：a、EGFR突变的非小细胞肺癌；b、前列腺癌；c、遗传性白血病。

（4）叶酸（Folate）：抗叶酸治疗主要针对的是血液肿瘤。

划重点：

?在抗癌治疗中需限制或补充的营养成分（图片来源：Dr Gao谈医学）

参考文献：

1. Kanarek N, Petrova B, Sabatini DM. Dietary modifications for enhanced cancer therapy. Nature 2020; 579(7800): 507-517.

2. Kanarek, N. et al. Histidine catabolism is a major determinant of methotrexate sensitivity. Nature 2018; 559: 632-636.

3. Gao, X. et al. Dietary methionine influences therapy in mouse cancer models and alters human metabolism. Nature 2019; 572: 397-401.

4. Di Biase, S. et al. Fasting-mimicking diet reduces HO-1 to promote T cell-mediated tumor cytotoxicity. Cancer Cell 2016; 30: 136-146.

5. Pietrocola, F. et al. Caloric restriction mimetics enhance anticancer immunosurveillance. Cancer Cell 2016; 30: 147-160.

6. Lussier, D.M. et al. Enhanced immunity in a mouse model of malignant glioma is mediated by a therapeutic ketogenic diet. BMC Cancer 2016; 16: 310.

7. Geiger, R. et al. L-Arginine modulates T cell metabolism and enhances survival and anti-tumor activity. Cell 2016; 167: 829-842.

8. Gonzalez, P.S. et al. Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy. Nature 2018; 563: 719-723.

9. Weber, D.D., et al. Ketogenic diet in cancer therapy. Aging (Albany NY) 2018; 10: 164-165.

10. Allen, B.G. et al. Ketogenic diets as an adjuvant cancer therapy: history and potential mechanism. Redox Biol. 2014; 2: 963-970.

注：本文旨在分享发表在顶尖学术期刊上的研究报道，文章内容仅供参考，不作为疾病诊断及治疗推荐。如需临床指导，请前往正规医院咨询医生。